细胞治疗领域的新兴技术或产品通过运用现代科技要素结合人类自身的抗疾病能力，为医疗健康领域提供了全新的治疗思路，因而美国加州大学的科研人员将其称为“未来医学的第三大支柱”。2021年9月7日，上海市生物医药科技发展中心联合维州生物科技股份有限公（VCRO）和上海益诺思生物技术股份有限公司（ INNOSTAR ）与医谷共同举办了“携手迈向美国FDA——2021细胞治疗产品法规与申报研讨会”。
会议由VCRO副总裁赵家骥博士主持，上海市生物医药科技发展中心总支书记、副主任张文致辞，特别邀请了上海益诺思生物技术股份有限公司拥有FDA临床前项目审评经验的首席科学官姚加钦博士“解读细胞治疗产品非临床安全性评价指导原则”，并邀请VCRO首席科学官、医学总监张思为博士，做题为“细胞治疗产品美国FDA IND申请与临床注册与申报”的报告，梳理了从临床前到临床申报FDA的框架要求，为有志于走出国门，面向美国FDA申报的药企带来更宽广的视野和知识储备。
目前，产、学、研、医、政界均已投入大量资源用于加速、优化各类细胞治疗产品的发展和商品化，而这类特殊的商品在开发过程中均需遵循相应的法规才能最终获得监管机构的许可。由于细胞治疗产品的特殊生物学活性，它并不完全适用传统的非临床和临床研究评价方法，因而深入了解细胞治疗产品的非临床和临床评价指导原则及申报流程，对其临床和市场转化应用具有重要意义。
本次会议通过线上线下同时进行、现场Q&A等方式，为期望深入了解细胞治疗领域研发与转化实操经验的人士提供细胞治疗产品迈向更广阔市场发展空间的通道。上海市生物医药科技发展中心后续也会携同VCRO和另外一家专注于医疗器械产品临床前研究的机构共同举办医疗器械注册与申报方面的讲座，期望通过这些专业机构经年积累的客户服务经验，帮助国内药企解决走出国门“实操刚需”的痛点。
注：益诺思（INNOSTAR）拥有30多个细胞治疗产品的非临床评价成功经验，包括CAR-T、干细胞、外泌体等；截至目前，已为国内外500余家制药公司、新药研发机构和科研院所提供超过5500项服务。平均每年向NMPA（原CFDA）递交约40个项目的临床申请，近年来获得新药临床批件160余项，生产批文17项。已有90余个项目通过美国FDA，荷兰、波兰、韩国、澳大利亚等国外监管机构的注册申报并顺利开展临床试验。维州（VCRO）迄今已累积30多例细胞治疗委托案，其中包含多例美国FDA IND（Investigational New Drug）申请，因而获得众多该类客户的青睐。
精彩回顾
维州（VCRO）赵家骥博士主持会议
上海市生物医药科技发展中心张文副主任致辞
益诺思（INNOSTAR）首席科学官姚加钦博士做主题演讲
维州首席科学官、医学总监张思为博士做主题演讲
会议小彩蛋（Q&A）
Q：请教两位博士，溶瘤细菌适用哪些审查标准呢？
A：“溶瘤细菌”的概念最先是由Tal Danino教授等人在2016年提出的，相关概念验证的研究结果发表在当年的Nature期刊上。作为一种新型的肿瘤治疗方案，溶瘤细菌产品非临床评价的重点在于选择适当的动物模型（比如尽可能采用与人体接近的两种实验动物）、给药方式和给药体积，使其进入机体后仍具有生物学活性，这样才能充分发挥其体内“溶瘤”的药理药效作用，避免“脱靶”，从而全面、客观、有效地评价该类产品的组织分布和毒性作用特征；同时，仍需对肿瘤破溃、溶瘤细菌入血后的机体感染情况进行检测和研究，从而为临床试验监测提供参考。2020年，益诺思有多例溶瘤病毒的非临床研究经验，也曾成功助力山东新创生物科技有限公司自主研发的生物制品I类新药“注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉”获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准，成为国际首例获得临床试验许可的细菌溶瘤药物。益诺思为这例溶瘤细菌产品提供了临床前安全评价服务，且这例溶瘤细菌药物为国际首创，因而国内并无相关的法规和先例可循；目前FDA对溶瘤病毒是有要求的，但对溶瘤细菌还没有明确的审查标准或案例可参考。作为生物制剂，美国FDA方面可参考Live Biotherapeutic Products（LBP）相关指导原则以及藉由Pre-IND Meeting针对该类产品给予FDA法规协助。继“溶瘤病毒”药物后，“溶瘤细菌”药物也闪亮登场，我们期待它能像溶瘤病毒技术一样在肿瘤治疗领域造福更多患者，也期待为这类产品的面市积累更多非临床评价方面的经验。
Q：细胞治疗产品在非临床研究中，中美差异主要有哪些？
A：目前FDA关于细胞治疗产品监管相关的指导原则，参考最多的是2013版，它是最完整的关于临床前细胞和基因治疗产品评估的总原则，与国内发布的指导原则方向一致。除此之外，EMA、ICH和WHO也有相关的细胞治疗产品指导文件。国内于2017年后产生了一批细胞治疗产品和评价技术的指导原则。这些指导原则目前主要集中在方向性指导，明确行业监管的目标性，并未就细节做出严格的规定。所以针对不同类型的产品，有很多设计思路、监管思路的差异，建议大家就遇到的具体问题找专家进行解读。FDA 和 CDE 在常见非临床研究方面差别不大，关键点在于研究药效毒理动物模型的安全性。除免疫缺陷动物以外，可以研究造模后动物的细胞治疗产品组织分布、致瘤性等。总体而言，FDA要求相对简单，仅从科学性上要求一项动物实验能够体现方方面面的研究目标即可；而CDE更会从质量出发，对安全性的要求相对更高。监管机构其实也在不断的摸索和探索中，随着行业的蓬勃发展，相信未来会有更明确的监管思路。
Q：请问细胞治疗产品在中国开展的非临床研究所取得的数据资料，是否可以直接支持美国申报？FDA对于中美双报的非临床研究材料重点会关注哪些方面？谢谢！
A：2017年NMPA颁布的细胞治疗产品研究和评价指导原则之中，将细胞治疗产品的研究主要分为四个板块来阐述：风险控制、药学研究、非临床研究和临床研究。细胞治疗产品临床前评价的总原则是Product by Product。在细胞治疗产品的整个研发阶段，建议通过多方（监管机构、第三方服务机构、产品研发方）沟通交流等形式讨论非临床研究的时机和满足产品研发需求的试验方案，中国的申报材料在美国能不能直接使用，也要针对产品和双方的法规规定细节具体分析。就细胞治疗产品的非临床研究而言，美国FDA与中国CDE相比并没有特别严格的要求，符合美国GLP就可以，但其试验涉及的研究内容，比如细胞分化后进入机体哪些器官？细胞何时凋亡？体内滞留性等，FDA都有一些明确的要求。建议针对具体的产品，梳理中美要求，做到不漏项，因为后期补做试验会更有难度。总之，无论美国还是中国，非临床研究都特别强调疗效和安全性，个人认为CDE对部分产品的试验和文件要求更高，比如有些产品，FDA要求用小鼠，但CDE要求用猴。但就疗效和安全性而言，质量是细胞治疗产品的基石。美国FDA和中国CDE公认和重点关注的是：在保证产品质量和安全性的基础上确保产品的疗效。
Q：再请教两位专家，在美国申请针对Single Patient IND是怎样的流程，是否对申请人有很高的要求？
A：FDA官网对Single Patient IND有相应的要求，因这种路径均由PI发起，个人认为PI的个人经历也会影响到申报的成功性，但针对单个患者的IND申报目前通过率相对比较高，通过与否取决于治疗产品对单个患者的安全性。FDA为某些个体患者的紧急治疗也提供了临时性的应急IND通道，通过该路径申请治疗完成后即可终止该项IND。
Q：请问细胞治疗产品中美双报时，Non-GLP试验因生产厂商不同是否需要提供两套材料？
A：Non-GLP药效学一般涉及对靶点的验证（如MOA），还有对治疗产品药效的验证，如产品生产工艺不同，可能会造成疗效和安全性的差异。个人认为，MOA有可能会提供一套材料，但药效学方面最好提供不同生产工艺的两套材料，因为涉及到生产工艺对疗效和安全性的影响。如果生产工艺不改变，仅生产厂商不同，理论上，若委托方能够证明不同产品的药理毒理数据没有差异就可以被接受。